We wrześniu 1939 r. do Krynicy wkroczyły oddziały wojska słowackiego wspomagającego Niemców. Szybko zastąpione zostały przez jednostki niemieckiego Wehrmachtu. Od tego momentu rozpoczęła się okupacja wojskowa, a tym samym rekwizycja całego mienia sanatoriów i pensjonatów. Początkowo zarząd miejski na czele z ówczesnym burmistrzem inż. Józefem Krówczyńskim nie został zlikwidowany. Jego rzeczywistą funkcją było jednak tylko przekazywanie mieszkańcom miasta zarządzeń niemieckich. Rok później powołano już niemiecki Zarząd Miejski, rzeczywista władza leżała zaś w rękach komisarza miejskiego – Georga Nave (specjalisty od zarządzania uzdrowiskami austriacko-niemieckimi). Od roku 1940 zaczął obowiązywać urzędowo język niemiecki. Odgórnym celem było przekształcenie Krynicy w kurort dla niemieckich oficerów. Pomimo tego, że początkowe dewastowanie urządzeń zdrojowych zostało szybko zahamowane, większość sprzętu sanatoryjnego oraz wyposażenia zakładu przyrodoleczniczego zniszczono.
Bardzo konsekwentnie przeprowadzano akcję wysiedlania Żydów, którzy znaleźli się w nowosądeckim getcie, a później zostali wywiezieni do obozu zagłady w Bełżcu. Opustoszałe domy i mienie żydowskie zniszczono i zburzono (36 budynków). Budynek szkoły zamieniono na kasyno, zlikwidowano i rozgrabiono biblioteki, zniszczono pomnik Piłsudskiego, a nawet wywieziono dzwony kościelne. Spalone zostało także schronisko na Jaworzynie Krynickiej.
Mieszkańcy żyli w ciągłym strachu – podczas okupacji na przymusowe roboty do Rzeszy wywieziono 550 osób.
Pod koniec wojny Krynica stała się miejscem odpoczynku i rekonwalescencji dla Niemców z terenów bombardowanych Rzeszy.
Okupanci prowadzili wzmożoną akcję przeciągania do swych szeregów okolicznych Łemków. Niektórzy pod przymusem podpisywali tzw. ukraińską kartę rozpoznawczą, co pozornie dawało im pewne korzyści (np. większe niż dla Polaków przydziały żywności na kartki). W dalszych planach hitlerowskich było bowiem zniemczenie nie tylko wszystkich Łemków, ale także górali podhalańskich i Hucułów. Krynica stawała się ośrodkiem propagandy dla Ukraińców napływających powoli z całej Małopolski. Doszło nawet do tego, że Hans Frank przeznaczył część uzdrowiska na ośrodek rekreacyjny dla Ukraińców. W mieście znajdował się posterunek ukraińskiej policji pomocniczej, a także pod pozorem obozu służby pracy – oddział legionu ukraińskiego, który miał być przeznaczony do działań dywersyjnych przeciw ZSRR. Równocześnie z faworyzowaniem postaw proukraińskich następowały represje wobec Łemków starorusinów. W roku 1941 aresztowano i wywieziono grupę działaczy i inteligentów staroruskich (m. in. Eugeniusza Chylaka, Metodego Trochanowskiego i Oresta Hnatyszaka). Konsekwentni kryniccy Łemkowie zorganizowali własny oddział staczający potyczki z policją niemiecką i ukraińską.
W Krynicy rozwijał się również i polski ruch oporu – działała organizacja Armii Krajowej, która w obawie przed represjami ludności cywilnej nie prowadziła działań na terenie Krynicy, a jedynie w jej okolicach. Prężnie działały punkty przerzutów kurierów na Słowację i Węgry. Działacze Organizacji Orła Białego i harcerze, a także miejscowe oddziały Związku Walki Zbrojnej organizowali przerzuty trzema trasami – przez Tylicz, Muszynę i Dubne. Takie akcje miały miejsce bez porozumienia z organizacjami podziemia – przeprowadzali je prywatni właściciele willi i pensjonatów położonych na peryferiach miasta, blisko lasu.
Niemcy wycofali się z Krynicy 18 stycznia 1945r.
Po wojnie władze Polski Ludowej od razu przystąpiły do odbudowy uzdrowiska. Już w czerwcu 1945 r. otwarto Stare Łazienki Mineralne. Niestety wprowadzenie nowego ustroju odcisnęło na Krynicy nieodwracalne piętno. Właścicielom wielu ośrodków odebrano ich nieruchomości (m. in. „Lwigród”, „Patrię”). Sławny Deptak krynicki przemianowano na długie lata na Aleję Stalina. Mimo to do uzdrowiska przyjeżdżały coraz większe rzesze kuracjuszy – w roku 1955 było ich już 46552. Samo miasto liczyło wtedy 8250 mieszkańców.
Po utworzeniu w roku 1957 Funduszu Wczasów Pracowniczych architektura Krynicy zmieniła się diametralnie. Powstały wtedy takie obiekty jak „Budowlani”, „Leśnik-Drzewiarz”, czy „Walcownik”, które już nie przypominały dawnego drewnianego budownictwa uzdrowiskowego charakterystycznego dla górskich kurortów.
Pisząc o historii Krynicy należy wspomnieć również o ludowym malarzu Nikiforze (jego właściwe nazwisko to Epifan Drowniak). Nikifor Krynicki był malarzem prymitywistą, czasy jego najlepszej twórczości to okres międzywojenny oraz lata 50-te i 60-te XX wieku. Brak jest wiarygodnych informacji na temat jego dzieciństwa i młodości. Miał słaby słuch i kłopoty z mową. Pod koniec I wojny światowej zmarła matka Nikifora i był zdany na siebie. Już wtedy malował pierwsze obrazki. Nikifor wędrował po okolicy i sprzedawał swoje prace. Był malarzem plenerowym. W swoich pracach Nikifor nie odzwierciedlał podobieństwa portretowanych obiektów. Jednak prostymi środkami potrafił ukazywać urok i charakter krajobrazów. Nie interesowało go odwzorowywanie rzeczywistości. Swoją "przenośną pracownię" rozkładał codziennie w różnych punktach uzdrowiska, tak więc z widzenia znali go wszyscy mieszkańcy i kuracjusze. Najchętniej malował akwarelą, czasami łączoną z temperą bądź farbą olejną, rzadziej - w ostatnich latach życia - używał kredek. Poszczególne elementy dokładnie obrysowywał cienką czarną kreską i tak okonturowane płaszczyzny wypełniał żywymi barwami nakładanymi prosto z tuby. Jedyne rysunki wykonane ołówkiem są szkicami z ostatnich lat życia, których artysta nie zdążył już wypełnić kolorem.
Szczególną inspiracją Nikifora była grecko-katolicka cerkiew. Znaczna część jego prac przedstawia pejzaż z sylwetką cerkwi w tle, wnętrze świątyni lub hieratyczny wizerunek świętego. Obok nich pojawiały się tematy świeckie: liczne krajobrazy krynickie oraz warszawskie, fragmenty architektury często całkowicie fantastycznej, wnętrza budynków, dworce kolejowe i wijące się malowniczo między wzgórzami tory, którymi Nikifor był szczególnie zafascynowany, a także widoki gór. Malarz lubił także portretować znajomych, przechodniów, a przede wszystkim samego siebie. Oblicza się, że w ciągu swego pracowitego życia Nikifor namalował kilkadziesiąt tysięcy obrazków i nigdy się nie powtarzał. Znaczną ilość swoich dzieł rozdał bądź sprzedał za przysłowiowe grosze, w latach największej biedy.
W 1995 r. otwarto Muzeum jego imienia w budynku „Romanówka”.
